Представительский седан с выразительными колёсными арками и интерьером, построенным вокруг цифровых приборов и системы COMAND. W 221 расширил возможности ночного видения, дистанционного круиз-контроля и предупреждения опасных ситуаций. В гамме присутствовали бензиновые, дизельные и гибридные версии. Поколение показывает переход S-Class к более тесному взаимодействию электроники, систем комфорта и помощи водителю.